HomeAL MEETING AACR NERVIANO MEDICAL SCIENCES PRESENTA NUOVE EVIDENZE SUL PROPRIO INIBITORE DI FLT3/KIT / CSF1R E LE ATTIVITÀ DI IDENTIFICAZIONE E CARATTERIZZAZIONE DI INIBITORI ATP-MIMETICI DELLA COLINA CHINASI

AL MEETING AACR NERVIANO MEDICAL SCIENCES PRESENTA NUOVE EVIDENZE SUL PROPRIO INIBITORE DI FLT3/KIT / CSF1R E LE ATTIVITÀ DI IDENTIFICAZIONE E CARATTERIZZAZIONE DI INIBITORI ATP-MIMETICI DELLA COLINA CHINASI

Nerviano, 03.04.2019

Al meeting annuale dell' "American Association for Cancer Research” (AACR) Nerviano Medical Sciences presenta nuove evidenze sull'efficacia preclinica e la sicurezza di NMS-P088, un potente inibitore di FLT3, KIT e CSF-1R che ha dimostrato un’attività antitumorale anche in presenza di mutazioni di resistenza ad altri inibitori, quali ad esempio la mutazione del "gatekeeper".

I nuovi dati riguardano l'attività in vitro e in vivo di NMS-P088 contro CSF-1R e l’effetto inibitorio di NMS-P088 su campioni di blasti di pazienti con leucemia mielomonocitica cronica che presentavano un'alta espressione di CSF-1R.

Il profilo di NMS-P088 presenta, quindi, un'efficacia preclinica sui bersagli chinasici CSF1R, FLT3 e KIT comprese le mutazioni “gatekeeper”. Su queste basi e considerati i dati preliminari sulla sicurezza è stato avviato uno studio clinico di fase I/II rivolto a pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) e leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) dove il bisogno medico è tuttora insoddisfatto.

La seconda presentazione riguarda l'identificazione e la caratterizzazione degli inibitori ATP mimetici della colina chinasi, un enzima coinvolto nel metabolismo della fosfocolina,  la cui overespressione è correlata ad un grado istologico tumorale elevato.

Gli inibitori della colina chinasi descritti fino ad ora sono colino mimetici e hanno dimostrato un'attività antitumorale in modelli preclinici ma la loro efficacia risulta limitata da una significativa tossicità, probabilmente dovuta alla cross reattività con altre proteine dipendenti dalla colina (come trasportatori o enzimi). Per questo motivo nei laboratori del Campus di Nerviano è stato realizzato un High Throuput Screening (HTS) con l’obiettivo di  identificare nuovi inibitori della colina chinasi alpha, ATP mimetici, potenzialmente meno tossici. Nel dettaglio, l'espansione chimica della classe chinazolinica, guidata dalle informazioni strutturali a disposizione, ha portato all’identificazione di composti potenti e specifici, sia nei saggi biochimici che in quelli cellulari. Alcuni dei composti più potenti  sono stati utilizzati per l’identificazione di contesti tumorali specifici di maggior sensibilità all’inibizione del target analizzando l’effetto sulla proliferazione di pannelli di linee cellulari di tumore mammario. Sono state identificate linee con diversa sensibilità ai composti ed una preliminare  analisi genomica ha identificato geni differentemente espressi nelle linee cellulari sensibili rispetto a quelle resistenti. Sono in corso ulteriori studi per confermare se e quali di questi geni possano essere dei biomarcatori predittivi di sensibilità ai composti. Attualmente lo sviluppo della classe di inibitori selezionata è mirato all’ottimizzazione delle proprietà ADME e farmacocinetiche dei composti, mantenendone l’ottima potenza sul target.

Sia NMS-P088 che i nuovi inibitori della colina chinasi sono il risultato della piattaforma chinasica di Nerviano Medical Sciences che rappresenta un sistema integrato di know-how, tecnologie e proprietà intellettuale sviluppato nel corso degli anni dal centro di ricerche e basato su proteine chinasi come bersagli molecolari. L'utilizzo di questa piattaforma consente ai ricercatori una notevole sinergia nello sviluppo efficiente di farmaci antitumorali innovativi.

 

Titolo della presentazione: NMS-P088, a novel FLT3, KIT and CSF1R inhibitor, is a promising clinical candidate for AML and CMML treatment. Marina Ciomei et Al. Meeting: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting March 29 - Apr 3, 2019, Atlanta, Georgia, USA (Abs. 1324)

Titolo della presentazione: Identification and characterization of ATP-mimetic choline kinase inhibitors. Paola Gnocchi et al Meeting: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting March 29 - Apr 3, 2019, Atlanta, Georgia, USA (Abs. 4790).

I posters sono disponibili sul sito dell'AACR.